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一次性生物反應(yīng)器的過(guò)去、現(xiàn)在和展望

近年來(lái)，一次性技術(shù)因其污染風(fēng)險(xiǎn)少、清潔和驗(yàn)證成本低等特點(diǎn)在生物制藥行業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用。一次性技術(shù)不僅為生物制藥企業(yè)帶來(lái)創(chuàng)新設(shè)備，幫助制藥企業(yè)大大縮短了建設(shè)和生產(chǎn)時(shí)間，更為其帶來(lái)較大的靈活性。本文將圍繞一次性生物反應(yīng)器的過(guò)去、現(xiàn)在和未來(lái)展開討論。
生物反應(yīng)器的發(fā)展沿革 
隨著細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)越來(lái)越受到重視，而該技術(shù)的羅主要設(shè)備就是生物反應(yīng)器（Bioreactor）。 
早期生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)理念主要是建立在微生物發(fā)酵用攪拌式生物反應(yīng)器基礎(chǔ)上的。攪拌式生物反應(yīng)器是開發(fā)較早，也是在研發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)用最為廣泛的一類生物反應(yīng)器。到80年代以后，為克服攪拌式生物反應(yīng)器對(duì)動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生的剪切力問(wèn)題，許多低剪切力的生物反應(yīng)器被設(shè)計(jì)出來(lái)，例如籠式攪拌生物反應(yīng)器、固定床生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器、流化床生物反應(yīng)器、氣升式生物反應(yīng)器、波浪式生物反應(yīng)器等。 
制藥一次性使用系統(tǒng)可以溯源至20世紀(jì)40年代末，從那時(shí)起開始用PVC塑料袋替代玻璃瓶收集血漿，極大地提高了無(wú)菌性和安全性，且成本低廉。隨后一次性塑料袋逐步用于藥包材、以及培養(yǎng)液和緩沖液的儲(chǔ)運(yùn)等。在一次性生物反應(yīng)器（Single-Use Bioreactor）方面，1999年波浪式一次性生物反應(yīng)器誕生，2004年推出攪拌式一次性生物反應(yīng)器，從2008年起相繼出現(xiàn)10-15mL可放大微型一次性生物反應(yīng)器，以及最大到2000L甚至4000L規(guī)模的各種體積一次性生物反應(yīng)器，至此一次性生物反應(yīng)器已經(jīng)應(yīng)用在生物制藥行業(yè)從研發(fā)到生產(chǎn)的各個(gè)階段。 
發(fā)展至今，一次性生物反應(yīng)器結(jié)合連續(xù)培養(yǎng)工藝，已經(jīng)成為生物制藥工藝的發(fā)展方向之一。
一次性生物反應(yīng)器的應(yīng)用 
目前，一次性反應(yīng)器已被成功的應(yīng)用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞、昆蟲細(xì)胞培養(yǎng)，以及微生物發(fā)酵，所涉及的藥品類型有抗體、疫苗、重組蛋白、細(xì)胞治療、重組血液制品等，所涉及應(yīng)用階段涵蓋研發(fā)、臨床和大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)25000個(gè)波浪式一次性生物反應(yīng)器工藝袋用于GMP條件下的種子擴(kuò)增；有超過(guò)1500個(gè)單位使用一次性攪拌式生物反應(yīng)器進(jìn)行藥品生產(chǎn)。 
一次性生物反應(yīng)器擁有豐富的產(chǎn)品線和良好的放大性，不僅可以完成批次培養(yǎng)、補(bǔ)料分批（流加）培養(yǎng)、灌流培養(yǎng)，還可以利用微型反應(yīng)器進(jìn)行高通量篩選實(shí)驗(yàn)。 
一次性生物反應(yīng)器的控制系統(tǒng)和過(guò)程分析技術(shù)（PAT）
生物反應(yīng)器使用的控制系統(tǒng)主要是可編程邏輯控制器（PLC）、單片機(jī)和工程控制計(jì)算機(jī)。前兩種因其成本較低、針對(duì)性較強(qiáng)而在一次性反應(yīng)器中廣泛使用。
一次性反應(yīng)器，還可以連接其他過(guò)程分析設(shè)備，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量，對(duì)培養(yǎng)工藝過(guò)程中的物料和工藝的關(guān)鍵屬性進(jìn)行檢測(cè)以進(jìn)行設(shè)計(jì)、分析和控制。
過(guò)程分析技術(shù)簡(jiǎn)稱PAT（Process Analysis Technology）。FDA在2004年對(duì)過(guò)程分析技術(shù)發(fā)布的指導(dǎo)性文件中對(duì)PAT的定義為：以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量為目標(biāo)，通過(guò)即時(shí)測(cè)量原料、過(guò)程中物料和工藝過(guò)程本身的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來(lái)實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)步驟的系統(tǒng)。
PAT的目標(biāo)是基于對(duì)工藝的理解，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中原料或半成品的關(guān)鍵工藝參數(shù)(Critical Process Parameters)的監(jiān)測(cè)、分析和控制，優(yōu)化參數(shù)，實(shí)現(xiàn)重復(fù)穩(wěn)定的控制，從而保證能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量如一的產(chǎn)品。
PAT系統(tǒng)主要由數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)SCADA（Supervisory Control And Data Acquisition）和分析方法軟件如DOE、MVDA，以及在位和在線傳感器組成，一些新的儀器如過(guò)程質(zhì)譜、拉曼光譜、紅外光譜、電容傳感器等也被用在系統(tǒng)之中。
PAT系統(tǒng)應(yīng)用于生物制藥生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程，包括上游反應(yīng)器細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程的生物分析參數(shù)在線監(jiān)測(cè)分析，以及培養(yǎng)基開發(fā)和配方優(yōu)化；也包括下游目標(biāo)蛋白和核心緩沖液組分的在線監(jiān)測(cè)、合理布置緩沖液配制和儲(chǔ)存罐，等等。
常用的細(xì)胞培養(yǎng)在線分析設(shè)備能夠檢測(cè)細(xì)胞密度、細(xì)胞活力、細(xì)胞尺寸、葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺、IgG、離子（鉀、鈉、鈣、氨等）、尾氣和滲透壓等細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的部分甚至絕大部分參數(shù)。 
一次性生物反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)
應(yīng)該說(shuō)制藥一次性系統(tǒng)是伴隨科技進(jìn)步、新藥研發(fā)加快、法規(guī)要求提高、以及商業(yè)模式發(fā)展而發(fā)生和發(fā)展的，一次性生物反應(yīng)器的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
（1）前期投入少，建設(shè)快，工藝靈活性高
與采用不銹鋼生物反應(yīng)器系統(tǒng)相比，采用一次性生物反應(yīng)器系統(tǒng)工廠建設(shè)時(shí)間短，前期投入少，工藝靈活性高，滿足了生物制藥發(fā)展的節(jié)奏和需求。一方面藥品研發(fā)周期長(zhǎng)、投入高、成功率低的特點(diǎn)促使企業(yè)盡可能減少早期固定資產(chǎn)投資，一次性系統(tǒng)恰恰符合這個(gè)需求。另一方面，藥品研發(fā)和報(bào)批如同賽跑，采用一次性系統(tǒng)建設(shè)周期比不銹鋼系統(tǒng)縮短一年以上，有利于企業(yè)在新藥報(bào)批和上市進(jìn)程中占得有利的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)地位。
（2）污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)低
與不銹鋼生物反應(yīng)器系統(tǒng)相比，所有一次性系統(tǒng)設(shè)備均經(jīng)過(guò)清潔滅菌和驗(yàn)證，可以直接使用，無(wú)需CIP（在位清潔）、SIP（在位滅菌）和驗(yàn)證流程、節(jié)省時(shí)間、減少設(shè)備占用空間、減少人力、減少注射用水使用量。在生產(chǎn)不同品種時(shí)，不存在解決清潔以避免交叉污染的問(wèn)題，甚至很容易移動(dòng)到另外一個(gè)生產(chǎn)空間。生產(chǎn)出來(lái)的中間體不需要另外更換容器，不僅方便，也減少污染的可能性。
（3）從小到大，適于研發(fā)
一次性系統(tǒng)非常適合同時(shí)多個(gè)品種和工藝的研發(fā)，以及小公司、小規(guī)模的研發(fā)和生產(chǎn)。
一次性生物反應(yīng)器在研發(fā)時(shí)的優(yōu)勢(shì)是非常明顯的。使用微型一次性生物反應(yīng)器開發(fā)工藝，具有極好的放大延展性。根據(jù)一份默沙東的研究報(bào)告，使用250mL一次性生物反應(yīng)器培養(yǎng)細(xì)胞，與放大到2500L甚至15000L的各種大體積生物反應(yīng)器比較，在細(xì)胞密度、活力以及表達(dá)等指標(biāo)方面相差無(wú)幾。
AspenBrook咨詢公司2015年全球細(xì)胞培養(yǎng)和發(fā)酵市場(chǎng)調(diào)查報(bào)告顯示，有接近50%的用戶擁有1L以下的微型或袖珍生物反應(yīng)器，因?yàn)樗�能提供真�?shí)的反應(yīng)器環(huán)境以及良好的工藝放大延展性，因此在研發(fā)中比搖瓶有明顯的優(yōu)勢(shì)。 
（4）有利于MAH模式和技術(shù)轉(zhuǎn)移
MAH（Marketing Authorization Holder），藥品上市許可持有人制度是指上市許可和生產(chǎn)許可分離的管理制度。受托生產(chǎn)單位為滿足不同客戶、不同品種的委托生產(chǎn)需求，需要建立不同的生產(chǎn)線，增加大量固定資產(chǎn)投入和驗(yàn)證成本。采用一次性工藝設(shè)備既能有效避免受托企業(yè)生產(chǎn)中的交叉污染，也有利于以藥品研發(fā)為主要業(yè)務(wù)的上市許可人更方便的掌控生產(chǎn)過(guò)程的GMP管理和產(chǎn)品質(zhì)量。采用一次性系統(tǒng)也更有利于藥品研發(fā)單位的技術(shù)轉(zhuǎn)移。 
一次性生物反應(yīng)器的發(fā)展歷程
最早的一次性攪拌式生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)和耗材都不是特別成熟，主要實(shí)現(xiàn)不銹鋼反應(yīng)器的基本功能。用一個(gè)可重復(fù)使用的不銹鋼外支架容器和一次性生物容器，工作體積可達(dá)1000L，與控制系統(tǒng)整合在一起，通氣系統(tǒng)可提供有效的氧傳遞。 
隨著一次性技術(shù)的發(fā)展和用戶使用過(guò)程中的反饋，供應(yīng)商對(duì)一次性反應(yīng)器的硬件、反應(yīng)袋和過(guò)程監(jiān)控進(jìn)行升級(jí)，增加了一次性反應(yīng)器的穩(wěn)定性和實(shí)用性。

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